マウスの母体の食餌中のタンパク質レベルが、mTORC1シグナル伝達経路を介して子孫の顔の外見を調節する
頭蓋顔面骨格構造の発達は驚くほど複雑であり、その根底にあるメカニズムを解明することは、新しい科学的な理解を提供するだけでなく、多数の先天性頭蓋顔面奇形の治療や予防により効果的なアプローチを開発するのに役立つだろう。
この目的のために、我々は人間胚の顔面間葉におけるノンコーディング制御領域からのRNA転写のゲノムワイドな解析をCAGE-シーケンシングで行い、同定された活性化エンハンサーを、人間の顔の外見の正常範囲に関するGWAS解析で同定された遺伝子と照合した。
同定された活性シス制御エンハンサーのいくつかは、PI3/AKT/mTORC1/オートファジー経路の構成要素に属していた。この経路の機能的役割を評価するため、
マウスとゼブラフィッシュでこの経路を遺伝的および薬理的に操作した。これらの実験により、mTORC1シグナル伝達が骨格間葉凝集の段階で頭蓋顔面の形成を調節し、その後のクローン挿入でさらに微調整されることが明らかになった。
mTORC1経路がこのように顔の形成を調節できること、進化的に保存されていること、特に食餌中のアミノ酸など外的刺激を感知できることから、mTORC1経路が顔の表現型可塑性に関与している可能性がある。
実際、妊娠マウス雌の食餌中のタンパク質レベルが、胎児頭蓋顔面構造におけるmTORC1活性に影響を与え、骨形成クローンのサイズを変化させ、局所的な幾何学形状と頭蓋顔面の形成に影響を及ぼした
総じて、我々の発見は、mTORC1シグナル経路が環境条件が頭蓋顔面構造の形成に与える影響に関与していることを示唆している
https://www.nature.com/articles/s41467-024-46030-3
